Болезнь Фридрейха

Что такое болезнь Фридрейха? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Кричевцова Валерия Леонидовича, невролога со стажем в 32 года

Определение болезни. Причины заболевания

Атаксия Фридрейха (Friedreich's ataxia) — это редкое наследственное заболевание, при котором повреждаются клетки мозжечка, спинного и продолговатого мозга, пирамидные нейроны и ядра черепно-мозговых нервов.

При заболевании нарушается координация движений, слабеют мышцы, становится невнятной речь, снижаются сухожильные рефлексы и деформируются стопы.

Атаксия Фридрейха наследуется аутосомно-рецессивным путём (т. е. когда мутантный ген наследуется от обоих родителей), но встречаются случаи, не связанные с наследственностью. Дебют болезни чаще всего возникает в 6–10 лет, иногда позже, но описаны случаи, когда заболевание начиналось на первом году жизни ^[1].

Атаксией Фридрейха страдают 2–7 человек на 100 тыс. населения, болеют как мужчины, так и женщины ^[22]. У представителей негроидной расы заболевание не встречается.

Болезнь Фридрейха развивается медленно, но непрерывно, в редких случаях возникают незначительные ремиссии. При беременности, родах, любых болезнях и стрессах состояние пациентов может ухудшаться.

Симптомы болезни Фридрейха

Клиническая картина болезни Фридрейха складывается из поражения центральной нервной, эндокринной и костной системы, сердечной мышцы и глаз.

Ведущий симптом болезни Фридрейха — это атаксия, или нарушение координации движений. До определённого возраста дети развиваются нормально, хорошо ходят, бегают и прыгают, но со временем родители замечают, что у ребёнка появился дефект походки. В дальнейшем появляется неуверенность и пошатывание при ходьбе, спотыкание, нередки падения. Пациент ходит с широко расставленными ногами, совершает резкие, плохо управляемые движения. При заболевании трудно ровно стоять, так как слабые мышцы не выдерживают нагрузку. Бежать становится легче, чем медленно ходить. Для заболевания также характерен высокий и вогнутый свод стопы. По-другому такую деформацию в виде сильно изогнутой подошвы называют стопой Фридрейха, или «конской» стопой.

Болезнь Фридрейха, как правило, начинается с нарушения походки, затем ухудшается речь и функции рук. Изменение походки вызвано дегенерацией клеток мозжечка и спинного мозга, которая сочетается с нарушением проприоцептивной чувствительности — ощущения положения частей собственного тела относительно друг друга и в пространстве.

Характерный и ранний симптом атаксии Фридрейха — снижение и отсутствие сухожильных рефлексов, прежде всего лучевых, локтевых, коленных, и появление патологических признаков, например симптомов Россолимо (пальцы стопы или кисти быстро сгибаются при небольших, коротких ударах по их подушечкам) и Бабинского (большой палец ноги резко разгибается при штриховом раздражении внешнего края подошвы).

Несмотря на двигательные нарушения, сила мышц длительное время может оставаться нормальной. Чувствительность в основном сохранна, но в ряде случаев из-за поражения нервов может ухудшаться. Отмечаются жгучие, колющие и стреляющие боли в руках и ногах, парестезии в виде ползания мурашек.

Повреждение мозжечка приводит не только к неловким движениям, но и к нарушению речи, зрения и слуха. Также нарушается мелкая моторика — у пациента дрожат кисти, ему трудно провести прямую линию, ребёнок начинает хуже писать: буквы по высоте и ширине становятся разными. На поздних стадиях заболевания пациент не может нормально выговаривать звуки, в результате чего речь становится невнятной. Впоследствии она приобретает форму бормотания или полностью пропадает.

Патогенез болезни Фридрейха

Болезнь Фридрейха — это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивной формой наследования, т. е. болезнь разовьётся, если у ребёнка есть две копии дефектного гена (папин и мамин). Родители при этом могут быть здоровы.

При заболевании происходит мутация в гене FXN, который кодирует белок фратаксин. Этот белок регулирует транспорт железа в митохондриях и участвует в выработке АТФ — основного источника энергии в организме. При повреждении гена FXN уменьшается количество нормального белка фратаксина.

Без фратаксина железо накапливается в митохондриях и реагирует с кислородом, при этом образуются свободные радикалы и снижается антиоксидантная способность митохондрий. Из-за дефицита фратаксина в итоге погибают клетки, особенно нейроны, кардиомиоциты и клетки поджелудочной железы.

Повреждение нейронов приводит к тому, что спинной и продолговатый мозг, варолиев мост и мозжечок уменьшаются. Мозжечок может уменьшаться как с сохранением нормальной структуры, так и с развитием различных дегенеративных изменений: атрофией коры, выпадением клеток Пуркинье, поражением белого вещества и мозжечковых ядер. Такие изменения сказываются на течении болезни — снижается сила мышц.

Классификация и стадии развития болезни Фридрейха

В Международной классификации болезней (МКБ-10) болезнь Фридрейха кодируется как G11.1 Ранняя мозжечковая атаксия, в МКБ-11 — как 8A03.10 Атаксия Фридрейха.

Атаксия Фридрейха относится к группе аутосомно-рецессивных наследственных атаксий.

Также в эту группу входят:

синдром Пьера Мари;
атаксия с недостаточностью витамина Е;
беталипопротеинемия;
атаксия-телеангиоэктазия;
атаксия с глазодвигательной апраксией;
врождённая атаксия;
мозжечковая атаксия с ранним началом.

Кроме аутосомно-рецессивных, к наследственным атаксиям также относят:

аутосомно-доминантные атаксии, например спиноцеребеллярную атаксию;
метаболические Х-сцеплённые атаксии, например адренолейкодистрофию;
митохондриальные атаксии — митохондриальную энцефаломиопатию с лактатацидозом.

Стадий болезни Фридрейха не выделяют.

Осложнения болезни Фридрейха

Болезнь Фридрейха может осложняться сколиозом и деменцией. Пациент перестаёт критически оценивать события и не может обслуживать себя. Также к осложнениям относятся сердечная недостаточность, сахарный диабет, потеря слуха, зрения и инвалидность (пациент вынужден передвигаться в инвалидной коляске).

Диагностика болезни Фридрейха

При постановке диагноза важно тщательно собрать анамнез и выявить характерные симптомы. Выраженные случаи болезни не представляют диагностических трудностей. Семейный характер заболевания во многом облегчает диагностику.

При подозрении на болезнь Фридрейха проводится клиническое неврологическое обследование: проверка рефлексов, равновесия и нервной чувствительности.

При диагностике заболевания очень важны данные нейрофизиологического обследования. Применяют инструментальные методы: ЭКГ, УЗИ внутренних органов, рентгенографию позвоночника, ЭМГ и ЭНМГ. Для атаксии Фридрейха характерно выраженное и раннее нарушение соматосенсорных вызванных потенциалов, т. е. мозг начинает слабее реагировать на электрические импульсы при электронейромиографии (ЭНМГ).

При проведении МРТ на ранней стадии болезни может быть выявлено уменьшение поперечного размера спинного мозга, в том числе атрофические изменения задних канатиков (пучков нервных волокон в составе белого вещества спинного мозга). Мозжечок длительное время остаётся относительно сохранным, однако на поздней стадии видны умеренные атрофические изменения червя мозжечка и полушарий.

Окончательное заключение о наличии у обследуемого атаксии Фридрейха может быть сделано только на основании генетического исследования. Чтобы подтвердить аутосомно-рецессивное наследование дефектного гена, проводится генетическое тестирование пациента и его близких родственников: родителей, братьев и сестёр ^[5]^[15].

Диагноз болезни Фридрейха ставится на основании следующих критериев:

аутосомно-рецессивное наследование;
начало заболевания в возрасте до 25 лет;
прогрессирующая атаксия преимущественно из-за поражения задних канатиков;
дизартрия;
отсутствие сухожильных рефлексов;
утрата глубокой чувствительности в кистях и стопах;
аксональная сенсорная невропатия;
изменения на ЭКГ;
развитие стопы Фридрейха.

Дифференциальная диагностика

Атаксию Фридрейха следует отличать от следующих заболеваний:

рассеянного склероза — при обоих заболеваниях ослаблены мышцы, но для рассеянного склероза характерна триада Шарко: интенционный тремор (дрожание рук и ног при движении, особенно в конце действия, когда нужно пальцем дотронуться до носа), нистагм, скандированная речь (медленное произношение с запинками в начале слова или слога). Однако симптомы в начале заболевания не постоянны и проявляются, как правило, при нагрузке ^[6]^[9]. Также при рассеянном склерозе во время осмотра глазного дна определяются характерные изменения зрительных нервов, которых нет при болезни Фридрейха.
мозжечкового церебрального паралича — заболевание легко отличить от болезни Фридрейха, так как при такой форме паралича страдают только проводящие пути мозжечка.
нейросифилиса — для установления диагноза оценивают симптомы и проводят серологический анализ крови и исследование спинномозговой жидкости (ликвора).
опухолей или туберкулёмы мозжечка — болезнь Фридрейха подтверждают данными МРТ головного и спинного мозга (на снимках нет опухоли).
синдрома Пьера Мари — имеет доминантный механизм наследования, т. е. достаточно получить дефектный ген от одного из родителей, развивается после 20–30 лет, есть отличия в дегенеративных изменениях нервной системы.

Лечение болезни Фридрейха

Лекарства от болезни Фридрейха пока нет. Исследования ведутся, но это пилотные проекты.

Для облегчения состояния применяют:

Массаж, лечебную физкультуру и кинезиологию. Иногда прибегают к остеопатии, но эффективность этого метода научно не доказана.
Трудотерапию — пациент учится выполнять повседневные задачи, например склеивать и складывать коробку, переносить её в нужное место. Обучение, как правило, проводится в специализированных учебных заведениях или при психиатрических больницах.
Логопедические методы, если нарушена речь.
Консервативное и хирургическое ортопедическое лечение — операция на время улучшает походку, может помочь при искривлении позвоночника и стоп. К консервативным методам относится ортопедическая обувь.
Витамины группы В, кофакторы энергетических энзимных реакций, стимуляторы активности дыхательной цепи митохондрий, антиоксиданты, хелатные соединения, которые помогают уменьшить накопление железа в митохондриях (данных об эффективности этих препаратов пока недостаточно).
Препараты янтарной кислоты — стабилизируют энергетический обмен, повышают эффективность работы митохондрий.
Для лечения сердечных заболеваний могут применяться антиаритмические средства и лекарства от сердечной недостаточности.
Изменение рациона питания, приём сахароснижающих препаратов и/или инсулина могут быть показаны для контроля сахарного диабета.

При атаксии Фридрейха нарушается энергетический обмен, поэтому пациентам необходимо есть меньше углеводной пищи: избыток углеводов может усугубить обменные нарушения.

Следующие три метода лечения находятся на стадии исследований и пока не применяются:

Введение нормальных генов FXN, которые должны компенсировать работу повреждённых генов. Хотя исследований в этом направлении пока мало, есть многообещающие результаты: при испытаниях на клетках пациентов с болезнью Фридрейха повышался уровень фратаксина и снижалась чувствительность обработанных клеток к окислительному стрессу.
В 2010 году в нескольких европейских центрах было проведено крупномасштабное исследование препарата Идебенон у людей с атаксией Фридрейха, но эффективность лекарства не была подтверждена. Однако более раннее исследование, которое длилось шесть месяцев и включало 48 человек, показало улучшение неврологических функций у пациентов, которые получали Идебенон в большой дозе.
В 2010 году австрийская исследовательская группа сообщила о результатах небольшого исследования, в котором 12 человек получали инъекции Эритропоэтина три раза в неделю в течение восьми недель. У 8 из 10 участников уровень фратаксина повысился на 15–63 %, а тяжесть состояния уменьшилась на 6 %.

Прогноз. Профилактика

В течение 10–20 лет после дебюта заболевания многие пациенты перестают ходить и нуждаются в инвалидном кресле. Также атаксия Фридрейха может привести к развитию болезней сердца, сахарного диабета и уменьшить продолжительность жизни, тем не менее некоторые пациенты доживают до 60–70 лет и больше.

Современные методы лечения, такие как хирургическая ортопедия, лекарственные препараты и логопедическая терапия, направлены на то, чтобы контролировать болезнь как можно дольше.

Некоторые пациенты с ограниченными физическими возможностями могут испытывать симптомы депрессии. Её лечат с помощью антидепрессантов и психотерапии.

Чтобы избежать возможных осложнений, связанных со скелетно-мышечными изменениями и поражением мышцы сердца (кардиомиопатией), пациенту рекомендуется постоянно находиться под медицинским наблюдением. Как правило, болезнь лечит невролог, но иногда может потребоваться помощь других специалистов: эндокринолога, офтальмолога, ортопеда, кардиолога и рентгенолога. Протезы, трости, инвалидные коляски и физиотерапия помогают поддерживать активный образ жизни.

При выявлении атаксии Фридрейха нужно обследовать родителей пациента, поскольку они являются носителями патогенного варианта в гене FXN и следующий ребёнок может тоже унаследовать болезнь Фридрейха. Риск рождения второго ребёнка с болезнью Фридрейха у тех же родителей составляет 25 %, в 50 % случаев ребёнок будет бессимптомным носителем и в 25 % случаев у него не будет патогенного варианта гена.

Пренатальная диагностика позволяет семьям, где оба родителя являются носителями, обследовать плод во время беременности, чтобы заранее узнать о заболевании. В случае ЭКО, выбрать здоровый эмбрион для переноса помогает преимплантационное тестирование эмбрионов. Кроме того, частота носительства мутантных генов в популяции составляет 1:60–1:100, поэтому всем семейным парам рекомендуется пройти обследование перед планированием беременности.

Вокруг пациента должна быть создана благоприятная среда, в которой он будет себя уверенно чувствовать, учиться, работать, заниматься творчеством, выстраивать отношения и по возможности самостоятельно решать возникающие проблемы.